Szkoła w Ustrzykach Dolnych funkcjonowała od połowy XIX wieku. W 1895 r. decyzją władz została zorganizowana jako powszechna szkoła czteroklasowa z językiem wykładowym polskim. Budynek szkolny wzniesiony w latach dziewięćdziesiątych XIX wieku znajdował się na terenie dzisiejszego pl. Chopina. W 1921 r. jego stan był już tak zły, że szkole groziło zamknięcie.
W 1924 r. decyzją władz szkołę przekształcono w publiczną szkołę sześcioklasową. W 1927 r. podniesiono jej stopień organizacyjny do publicznej szkoły siedmioklasowej. W tym samym roku staraniem ówczesnego burmistrza Ustrzyk Dolnych doktora Romana Lenartowicza oddano do użytku nowy budynek szkoły, tzn. budynek dzisiejszego liceum. 11 września 1927 r. odbyło się poświęcenie częściowo ukończonego budynku, a do 10 grudnia 1927 r. "ostatnia klasa pożegnała stary budynek szkoły".
19 kwietnia 1928 r. Pismem Ministerstwa Wyznań Religijnych i Oświecenia Publicznego nadano szkole imię J. Piłsudskiego I Marszałka Polski. Święto szkoły było obchodzone 19 marca w dzień narodzin Marszałka. 8 grudnia 1931 r. w dzień Niepokalanego Poczęcia NMP poświęcono uroczyście sztandar szkoły. Poświęcenia dokonał ks. Kolanko, proboszcz parafii Jasień (niestety sztandar zaginął w czasie wojny).
Po powrocie Ustrzyk Dolnych w granice Polski w 1951 r. nauka w szkole rozpoczęła się 17 listopada. Minister Oświaty dnia 9 kwietnia 1952 r. podpisał Zarządzenie o utworzeniu Państwowej Szkoły Ogólnokształcącej stopnia podstawowego i licealnego w Ustrzykach Dolnych. Zarządzenie weszło w życie z dniem ogłoszenia z mocą obowiązującą od 1 września 1951 r. W budynku przedwojennej szkoły mieściła się zarówno Szkoła Podstawowa jak i Liceum. Sytuacja taka trwała do 1963 r., gdy Szkoła Podstawowa uzyskała własny gmach (obecnie Szkoła Podstawowa nr 1 im. Mikołaja Kopernika) i tam przeniosła swoją działalność.
W 1954 r. pierwszy raz 12 uczniów zdawało w Liceum egzamin dojrzałości. W 1963 r. oddana została do użytku sala gimnastyczna. 12 października 1963 r. w 20 rocznicę bitwy pod Lenino nadano ustrzyckiemu liceum imię 20-lecia LWP. W 1972 r. nadano szkole nowy sztandar.
Na przełomie lat sześćdziesiątych i siedemdziesiątych pojawiły się pomysły rozbudowy materialnego zaplecza szkoły. Proponowano budowę nowego obiektu dla Liceum, czy też połączenie starego budynku LO z salą gimnastyczną. Z planów tych zrealizowano w pierwszej połowie lat 70 projekt zabudowy wnęk w budynku głównym. Dzięki temu zyskano 6 nowych pomieszczeń.
31 listopada 1989 r. Kurator oświaty i wychowania na wniosek dyrektora szkoły, Rady Pedagogicznej i Rady Rodziców nadał szkole imię J. Piłsudskiego. Uroczystość odbyła się 10 listopada 1990 r. Tym samym szkoła powróciła do dawnej tradycji. Świętem liceum jest odtąd dzień 11 listopada. 10 listopada 1997 r. odbyło się uroczyste nadanie szkole nowego sztandaru. Od 1 września 1999 r. szkoła funkcjonuje jako Zespół Szkół Ogólnokształcących, kształcąc zarówno młodzież jak i dorosłych.
